Efedrin

Sintesis Obat “Efedrin”

Pendahuluan

Efedrin adalah alkaloid yang ditemukan pada tanaman Ma Huang yang berasal dari Cina dan dan telah digunakan selama 5000 tahun, telah tercatat pada ”Pentsao Kang Mu” yang ditukis oleh Shih-Cheng li pada tahun 1596 M. Telah digunakan sebagai stimulan sirkulasi, diaforetik, antipiretik, sedatif untuk pengobatan batuk.

Tanaman yang serupa dengan Ma Huang, mempunyai genus ephedra juga ditemukan di Yunani, yaitu E. fragius var.graeca digunakan sebagai astringen, dimcampurkan bersama anggur untuk diuresis dan pengobatan disentri.

Tanaman efedra yang ditemukan di Rusia telah digunakan sejak awal abd 19, yaitu E. vulgaris. Infus tamanan ini dicampurkan dengan susu dan butter untuk pengobatan rematik (dilaporkan oleh Bectin tahun 1891), syphilis dan penyakit saluran napas.

Di Amerika beberpa tanaman efedra telah digunakan oleh suku Indian untuk berbagai tujuan. E. antisyphitica, E. caufornica, dan E. nevadensis digunakan untuk pengobatan syphilis dan gonorrhoea.

Pada tahun 1885 pertama kali tanaman ma huang diisolasi oleh G.Yamanashi dan menemukan bahan-bahan berupa kristal yang murni, selanjutnya dilakukan isolasi oleh Nagai dan Y.Hori dan telah menemukan alkaloid yang murni (pada tahun 1887), alkaloid tersebut kemudian diberi nama efedrin oleh Nagai. Senyawa yang sama juga ditemukan oleh E. Merck pada tahun 1888.

Pada tahun 1917 peneliti asal Jepang, Amatsu dan Kubota menemukan efek simpatomimetik dari efedrin yang digunakan untuk pengobatan asma. Hasil ini didukung oleh Hirose dan To yang memberikan kesimpulan sama. Publikasi ini menarik perhatian publik amerika dan Eropa untuk menggunakan efedrin sebagai antiasma. Pada tahun 1923 telah digunakan dalam bentuk tablet oleh negara-negara barat.

SINTESIS EFEDRIN

Efedrin dapat diperoleh dengan 2 cara, yang pertama dengan ekstraksi dari tanaman, yang keduua dengan sintesis menggunakan bahan-bahan kimia.

A. EKSTRAKSI DARI TANAMAN

Sampel tanaman obat yang telah diserbukkan diekstraksi dengan alkohol 60%, ekstrak yang diperoleh ditambahkan dengan amonium hidroksida kuat atau natrium karbonat dan akan terjadi pengendapan, tetapi masih ada efedrin yang tertinggal pada filtrat. Selanjutnya endapan dan filtrat ditambahkan dengan eter atau kloroform untuk menarik alkaloid efedrin. Untuk menetralkan sisa pelarut ditambahkan dengan HC1 atau H2SO4 encer dan terbentuklah garam alkaloida. Untuk memurnikan alkaloid efedrin, dilakukan rekristalisasi dengan menambahakan alkohol absolut. Kemudian dilakukan pengujian kadar logam tetapi sayangnya tidak ada bioasai yang dikembangkan untuk memperoleh hasil yang memuaskan.

Hasil isolasi efedrin tanaman yang diperoleh dari Cina sekitar 80 %, sedangkan hasil isolasi tanaman dari amerika lebih sedikit jumlahnya.

B. SINTESIS DARI BAHAN-BAHAN KIMIA

Usaha pertama untuk sintesis efedrina dilakukan oleh Fourneau pada tahun1904, diikuti oleh Schmidt pada tahun 1905. Nagai pada tahun 1911 melakukan sintesis efedrina rasemik, tetapi belum tercatat dalam literatur. Eberhard menemukan efedrina rasemik dan pseudoefedrin pada tahun 1917 melalui hidrogenasi alpha-methylaminopropiophenone. Pada tahun 1920, Späth dan Göhring telah mensintesis efedrina, pseudoefedrin dan bahan-bahan rasemik,

Berikut adalah beberapa contoh sintesis efedrin :

1. Sintesis efedrin oleh Neuberg dan Hirsch (tahun 1921)

Menggunakan teknik sintesis stereoselektif (asymmetric).

Fenilasetilkarbinol diperoleh dari reaksi antara benzaldehid yang ditambahkan larutan karbohidrat(glukosa) dan difermentasikan oleh yeast. Optik aktif terjadi pada C₁ yang merupakan konfigurasi natural dari L-efedrin.

Kemudian katalisis hidrogenasi dengan bantuan metilamin, platinum dan H­­2, sehingga terbentuk L-efedrin secara langsung dan terbentuk konfigurasi asymmetric pada C₂.

2. Sintesis efedrin oleh Manske, Johnson dan Skita (tahun 1929)

Sintesis ini menggunakan derivat asam propionat pada alkilasi Friedel-Crafts dengan rantai samping mengandung 3 atom karbon.

Proses sintesis dimulai dengan mereaksikan fenil dengan propionil klorida. Dengan bantuan Aluminium klorida akan terbentuk senyawa propiophenone.

Propiophenone diubah oleh isoamil nitrit (isonitroso keton), kemudian dihidrolisis.

Selanjutnya efedrin diperoleh dengan hidrogenasi katalitik dengan adanya metilamin dan katalis platinum serta H₂

3. Sintesis efedrin oleh Nagai dan Kanao (tahun 1929)

Melaporkan sintesis efedriin dari benzaldehid dan nitro etana, dapat dilihat pada reaksi berikut :

DAFTAR PUSTAKA

Google. website : www.rhodium.ws. Diakses 21 April 2007.Manske & Holmes, 1953, The Alkaloids, Extraction and Separation of           Ephedrine and Pseudoephedrine, Vol III, p 343-344, Academic Press.Roth, H.J, et al. 1988. “Pharmaceutical Chemistry”.Volume I. Ellis Horwood Limited. Inggris. Hal 39 - 49

Bagaimana Memisahkan Obat dalam Campuran?

Bagaimana Memisahkan Obat dalam Campuran?

Dalam suatu sediaan obat misalnya tablet, seringkali ditemukan berberapa komponen zat aktif. Untuk kepentingan penetapan kadar zat aktif di dalam campuran multikomponen ini perlu dilakukan pemisahan dalam proses preparasi sampel untuk metode analisis non-kromatografik yang kurang selektif untuk campuran tersebut misalnya spektrofotometri. Permasalahannya adalah bagaimana cara memisahkan zat aktif di dalam suatu sediaan obat menjadi senyawa tunggal secara kuantitatif?

Pertanyaan ini akan dapat dijawab dengan mudah apabila seorang farmasis memahami betul sifat fisika kimia senyawa obat yang ada di dalam suatu campuran.

Sebagai contoh, berikut ini disajikan cara memisahkan parasetamol, aspirin dan kodein.

Pertama-tama kita lihat dulu sifat fisika kimia ketiga senyawa tersebut:

 
Struktur molekul dan nilai pKa parasetamol, aspirin, dan kodein
Parasetamol mempunyai gugus fenol dan amida sedangkan aspirin mempunyai gugus karboksilat sehingga keduanya adalah senyawa asam. Di lain pihak, kodein mempunyai basa amina sehingga bersifat basa, Ketiga senyawa ini dapat larut dengan baik pada toluen (suatu pelarut organik tak campur air) pada bentuk tidak terionkan. Dengan mengetahi hal ini, dapat dilakukan pemisahan ketiga senyawa tersebut secara kuantitatif.
Hal yang pertama harus dilakukan adalah melarutkan ketiganya di dalam toluen, kemudian menghilangkan partikel-partikel tidak larut (bisa berasal dari eksipien tablet) dengan cara disaring. Setelah itu, ditambahkan asam klorida encer (misal HCl 0,1 M, pH = 1) ke dalam larutan tersebut kemudian digojog agar terjadi kontak antara fase HCl (air asam) dengan toluen. Pada keadaan setimbang, parasetamol dan aspirin tetap berada di fase toluen karena keduanya tidak terionkan, sedangkan kodein yang bersifat basa akan terionkan dan masuk ke fase air sebagai kodein-HCl.

Fase toluen kemudian dipisahkan dari fase air lalu proses ekstraksi diulangi dengan menambahkan HCl encer yang baru ke dalam fase toluen sampai tiga kali lalu fase air asam hasil ektraksi digabungkan supaya 99% kodein dapat terpindahkan ke fase air.

Fase air yang mengandung kodein-HCl dibasakan dengan menambahkan larutan basa kuat (misal NaOH 1 M) sedikit demi sedikit sampai mencapai pH di atas 10 (pH > pKa + 2) sehingga kodein kembali ke bentuk tidak terionkan. Fase air ini kemudian diektraksi menggunakan toluen yang baru sehingga diperoleh kodein murni dalam toluen. Selanjunya, toluen dapat diuapkan sampai kering untuk memperoleh kodein murni.

Fase toluen yang mengandung parasetamol dan aspirin ditambah dengan larutan NaHCO₃ encer (misal 10%) yang merupakan suatu basa lemah sehingga akan terjadi reaksi antara gugus karboksilat pada aspirin dengan NaHCO₃ membentuk aspirin yang terionisasi (aspirin-Na), H₂O, dan CO₂, sedangkan gugus fenol dan amida pada parasetamol tidak cukup kuat bereaksi dengan NaHCO₃ sehingga parasetamol tetap berada pada bentuk tidak terionisasi. Ketika ekstraksi berlangsung dan terjadi keadaan setimbang, maka parasetamol akan berada pada fase toluen sedangkan aspirin-Na masuk ke fase air. Parasetamol murni dapat diperoleh dengan menguapkan toluen.

Fase air yang mengandung aspirin-Na diasamkan menggunakan HCl encer sehingga aspirin-Na akan kembali ke bentuk tidak terion. Ketika larutan ini diekstraksi dengan toluen, maka aspirin akan masuk ke fase toluen. Setelah, toluen diuapkan, akan diperoleh aspirin yang murni.

Dengan demikian, ketiga campuran tersebut dapat dipisahkan dan dapat direkonstitusi dengan pelarut yang sesuai untuk dilakukan analisis kuantitatif misalnya secara spektrofotometri.

Refferensi : 

Google. website : www.rhodium.ws. Diakses 21 April 2007.Manske & Holmes, 1953, The Alkaloids, Extraction and Separation of           Ephedrine and Pseudoephedrine, Vol III, p 343-344, Academic Press.Roth, H.J, et al. 1988. “Pharmaceutical Chemistry”.Volume I. Ellis Horwood Limited. Inggris.